真实世界研究加速发展

  【环球科技视野】

  一款海外创新药械要想拿到国内市场的“入场券”，往往要经历一场漫长的“马拉松”：三期临床试验要花费短则四五年，长则八九年的时间，以确保该药械对中国患者的安全性与有效性。

  真实世界研究（RWS）的到来，正加速新款药械的审批流程，为患者争取到更多治疗时间。

  海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（以下简称“乐城先行区”）是中国开展药品与医疗器械真实世界研究的“试验田”，被特许可以先行使用已经在国外批准上市、而还未在国内注册上市的创新药械。在这片“试验田”，一个“微缩”的真实世界得以构建。全国各地的患者都可以通过乐城先行区的医疗机构自主申请并使用这些药械，患者的使用数据将成为真实世界数据研究转化为审评证据的根基，为更大范围的医疗决策提供支撑。

  类似的“试验田”，不止于中国。包括美国、英国在内的部分国家，也在加快探索的步伐。真实世界研究加速发展，正为全球更多患者带来新的希望。

1.何为真实世界研究

  何为真实世界研究？要说清这个问题，需要引入另一个概念——随机对照临床试验（RCT）。

  真实世界研究是对临床常规产生的真实世界数据进行系统性收集并进行分析。其与随机对照临床试验互为补充，并不对立。“这就好比在高速公路上，如果两辆车进行比较试验，清空路段，严格设定条件，再去进行行驶比较，这与现实并不完全相符，真实世界研究则是将超车、堵车等现实情况都包含在内。”海南乐城真实世界研究院（以下简称“海南真研院”）理事长、温州医科大学眼视光医院集团总院长瞿佳对随机对照临床试验和真实世界研究作了这样的比喻。

  当前，随机对照临床试验仍被认为是评价药物安全性和有效性的“金标准”，其随机、盲法、对照等设计原则，极大程度上避免了研究偏倚，目前仍是临床决策最重要的参考依据。

  但即便是“金标准”在某些疾病领域依旧不能发挥理想效果。据瞿佳介绍，随机对照临床试验需要在病人筛选、药物器械使用等方面严格设置条件，这增加了实验的操作难度。“要做罕见病病人、儿童用药，包括中药临床对照实验研究尤其不容易。”这便是为何真实世界研究逐步进入医界视野。真实世界研究通过对真实临床患者诊疗数据进行总结，最大程度地为特定类型临床患者的诊疗提供参考，可以在一定程度上破解实验样本量小、时间和经济成本高等问题。

  需要明确的是，真实世界证据并非要取代经典的临床试验证据在药物评审中的地位，而是提供一种新的补充证据。国家药品监督管理局药品审评中心副主任杨志敏在2023年10月举办的第二届博鳌国际药械真实世界研究大会上表示，真实世界研究绝对不是降低现有的药械审评审批标准。在随机对照作为“金标准”不动摇的前提下，哪些领域可以进行真实世界研究、如何进行真实世界研究，是当下仍然需要探讨的议题。

  如何各取所长，让二者相得益彰？关键在厘清二者的区别。美国食品和药物管理局专家认为，真实世界证据与临床试验证据的根本区别在于获取数据的场景不一样：前者源于实际医疗场地或家庭社区等真实场景，而后者则来自严格受控的科研场景。

  为作出进一步解释，美国食品和药物管理局曾在《新英格兰医学杂志》上发表《真实世界证据——它是什么？它能告诉我们什么？》一文，对真实世界证据的来源给出了具体说明：“它是指来自典型临床试验以外的其他类型的医疗保健信息，包括电子健康档案、医疗保险理赔与账单、病历以及从个人医疗器械与保健活动中收集来的数据”。在英国医学科学院与英国医药产业界协会2016年联合发布的会议报告《真实世界证据》中，欧洲研究人员也给出了与其非常一致的观点：“真实世界证据被定为来自传统随机对照试验以外与临床相关的数据。这种证据的来源丰富多样，如初级和次级保健数据、日常管理数据、患者病历和社交媒体。”可见，过去在临床实践中常常被人们忽略或轻视的大量信息，在真实世界研究中却发挥了重要作用。

  当前，医疗大数据的构建给真实世界研究提供了前所未有的便利。“乐城先行区的真实世界数据主要来自使用特许药械的医疗机构及患者的随访数据。我们打造了海南省真实世界数据平台，用于收集和使用符合监管审评要求的真实世界数据。”据乐城管理局党委书记、局长贾宁介绍，目前乐城先行区内10家主要进口临床急需特许药械的医疗机构均已将特许药械使用数据接入平台，共采集300余种药械，1.7万余名患者的大病历数据，以及7万余份病历数据。这些数据将成为海外创新药械在国内上市的“证据源”。

  美国食品和药物管理局专家大卫·莫尼认为，随着人工智能、5G等技术的发展，真实世界数据采集和处理将更加便利，“真实世界时代”可能加速到来。

2.各国积极探索的“沃野”

  面对真实世界研究这片仍待开垦的“沃野”，各国早已加快探索的步伐。“真实世界研究这一概念在全球范围内都是很新、很超前的。目前，只有中国与美国、英国、法国等国家在这一领域开展研究与应用。”瞿佳说。

  2016年12月，美国国会通过了《21世纪治愈法案》，这是新药开发立法的又一个里程碑。该法案要求美国食品和药物管理局——曾创造了从收到新药申报到批准上市用时4天的神话——进一步整合药品监管流程，强调患者在药品审批中的作用，赋予药品审批更多弹性。具体而言，该法案在《联邦食物、药品和化妆品法案》中增加了一条修正条款：“利用真实世界证据”。此后，美国起草框架文件、电子健康记录、数据提交以及医疗器械药物审评等多个指南，并与大学机构广泛合作发布技术标准白皮书和开展项目。2023年8月，美国食品和药物管理局重申“真实世界研究无需申请新药临床研究”。

  2021年，欧盟启动了数据分析和真实世界查询网络项目（DARWIN），通过采集真实世界的医疗保健数据，生成可靠的真实世界证据，来进一步支持药品监管的全生命周期决策。欧洲药品管理局科学管理员安德烈·塞格茨在2022年召开的首届博鳌国际药械真实世界研究大会上表示，随着监管机构对真实世界证据接受程度的加深，制药行业能够压缩药物研发所需的时间和成本，使得安全有效的创新药物能尽早上市。据了解， 该网络项目预计在2025年或2026年迎来全面运行，并与欧洲健康数据空间进行整合。在执行落地的5年当中，将有约380个研究基于该数据网络进行。

  日本药品和医疗器械管理局（PMDA）也十分注重数据的收集与数据库的建立。2021年，该机构发布《使用登记处办理申请的基本原则》和《确保注册表数据的可靠性》文件，保证申请人使用注册表数据（一组真实世界数据）时遵守相关基本原则，以确保注册数据的可靠性，从而促进真实世界数据的开发与应用。

  从真实世界研究的整体水平看，瞿佳认为中国与其他发达国家处于“并跑”状态，甚至在某些方面处于“领跑”的位置。

  2017年10月，国家食品药品监督管理总局出台了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，该文件提出为满足临床急需药品医疗器械使用需求，加快审评审批，允许附带条件批准上市，上市后按要求开展补充研究，此类补充研究也可部分归属于真实世界研究范畴。2018年，中国首部真实世界研究指南出炉。2019年6月，国家药监局与海南省政府在乐城先行区联合启动真实世界数据应用试点。同年9月，国务院四部委联合发布《关于支持建设博鳌乐城国际医疗旅游先行区的实施方案》，明确提出支持开展真实世界临床数据应用研究。自此，乐城先行区便代表中国真实世界研究的未来。

3.真实世界研究在博鳌加速

  截至目前，乐城先行区是中国唯一的医疗特区，也是中国首个开展真实世界数据应用试点的区域。作为国家药监局药械科学监管研究基地，海南省真实世界数据研究院于2020年11月在乐城先行区成立。为进一步优化体制机制，改制为民办非企业单位的海南真研院于2023年3月成立，进一步引进国际药械企业等资源，打造成为多方共建共享的开放平台，加快推进乐城真实世界研究工作。

  中国的真实世界研究，为何从乐城先行区起步？

  走进乐城先行区，林立的医疗大楼映入眼帘，一股现代创新之风扑面而来。目前，乐城先行区已有28家医疗机构开业运营，超20家在建或筹建，与20个国家和地区170多家药械企业建立深度合作关系，引进临床急需进口药械390余种，具备开展高水平临床研究的临床环境和国际领先创新药械的项目资源。“应该说我们初步汇聚了一定的优质医疗资源，逐步发展了肿瘤、罕见病、眼科、耳鼻喉、辅助生殖、体检、医美等优势学科。”贾宁说。

  良好的学术研究条件也为开展真实世界研究孕育了沃土。为加强真实世界研究人才的培养和储备，海南真研院与海南大学合作开设全国首个跨学科“真实世界数据应用”硕博研究生培养点。依托四川大学华西医院，乐城先行区还成立了国家药监局海南真实世界数据研究与评价重点实验室。

  值得一提的是，2023年10月，第二届博鳌国际药械真实世界研究大会成功举办，全球目光再次聚焦博鳌。来自国内外的药械监管机构人员、专家学者、企业代表等800余名嘉宾围绕“国际真实世界数据研究与药械监管科学发展”这一主题进行思想碰撞，汇聚多方智慧共同推动全球真实世界研究加速。

  集聚的医疗资源，浓厚的研究氛围，宽阔的国际视野，坚定的发展信心……曾经的槟榔林，如今一跃成为中国创新医药的新高地。

  如今，普拉替尼、青光眼引流管等13款特许药械从乐城先行区启程，惠及全国。

  国际创新药注射用曲拉西利在利用乐城真实世界数据获批上市后，于2023年12月20日实现了海南本地化生产，发挥出“乐城真研+海口生产”联动发展优势，推动了科研成果转化应用，进一步吸引更多国际头部医药企业和乐城开展合作。

  加速发展的真实世界研究，让全球头部药械企业甚是振奋。“像强生、辉瑞等世界500强企业都跃跃欲试，希望通过真实世界研究这样的一个平台和工具，加速他们的新药和器械进入中国市场。”瞿佳说：“从另一个角度看，现在大部分创新药械是从发达国家进口过来的，在未来，我们也可以借助真实世界研究，加快国内药械的创新，在国内上市后再推广到海外。”

  “我们的愿景是到2030年，乐城先行区医疗服务及科研达到国内领先、国际先进水平，充分形成产业集聚和品牌效应，建设成为世界一流的国际医疗旅游目的地和医疗科技创新平台。”贾宁说。

4.向精准医学迈进

  审批加速是否带来了更大风险？如何保证数据的准确性和可靠性？如何确定由数据转化成的证据具有决策效力？

  真实世界研究自起步以来，便面临着四面八方的质疑。尤其是前文所述的《21世纪治愈法案》中关于利用“真实世界证据”取代传统临床试验进行扩大适应症的批准，让业内人士担忧这是否会降低评审的科学性，更有甚者认为好不容易建立起来的科学评审像是倒退到20世纪以前。

  不可否认的是，真实世界研究依旧面临一些“谜团”。其中较为凸显的是，随着真实世界研究在药物研发和评价中的应用逐步展开，对其面临的方法学问题研究也需求日益增加。美国食品和药物管理局专家表示，统一研究的技术要求是十分必要的。

  当前，美国、中国以及其他许多国家的医药监管机构都在相继发布真实世界研究指南，让医疗数据的收集和处理更有安全性、有效性。美国杜克-马格利斯（Duke-Margolis）卫生政策中心真实世界证据协作组已发表《明确真实世界数据适用性和可靠性的作用》等多份关于真实世界证据的白皮书。中国也已发布《2018年中国真实世界研究指南》《真实世界研究中的常见偏倚及其控制》等，进一步推动真实世界研究的良性发展。

  瞿佳认为，真实世界研究是一个刚兴起的学科和专业，需要一定的时间被更多公众所知，也需要一定的成效来证明它是能推进医疗健康事业进步的。

  近几年，真实世界研究的确在以一个个成功的案例向世人证明它的可行性，也让不少国家对其转变了态度。人类数据公司艾昆纬统计显示，在提交给英国国家卫生与临床优化研究所的初始申报资料中，真实世界证据所占的比例从2015年的9％增加到2017年的37％。即使是对真实世界研究持怀疑态度的德国，2017年也有一份初始申报资料援用了真实世界证据，并获得了正面评价。

  有专家指出，我们正在向“精准医学”迈进，这也是为何真实世界证据成为风向之一。精准医学的核心任务就是，“将个体的临床信息和分子特征用来构建一个巨大的‘疾病知识网络’，以其支持诊断和个体化治疗”。

  2015年的一个统计显示，美国药物销售收入前十名药物的有效率，表现较好的药是4人中1人有效，表现不尽如人意的则是25人中1人有效。正是非精确性所导致的偏差，促成了以个体化治疗和保健为目标的精准医学的兴起。

  加速发展的真实世界研究，对一些患者而言无疑是雪中送炭。目前，已有34款创新药械在乐城先行区紧锣密鼓地进行着真实世界数据应用研究。伴随着加速发展的真实世界研究，更多生命也拥有了新的希望。

  （本报记者 阮紫嫣）