揭开巴甫洛夫留下的百年之谜

  本报北京2月20日电（记者晋浩天）北京大学/深圳湾实验室李毓龙团队日前在《神经元》期刊在线发表题为《局部五羟色胺双向调节巴甫洛夫式学习记忆的一致性时间窗口》的研究成果，以经典的果蝇嗅觉学习记忆为范式，结合实验室开发的多种神经递质荧光探针，发现五羟色胺双向调节学习记忆的“一致性时间窗口”的新机理，并进一步解析了五羟色胺对突触可塑性的调节及其发挥功能的负反馈神经环路。

  为了在瞬息万变的自然界中获得尽可能多的生存、繁衍机会，动物进化出了关联学习记忆的能力。最经典的关联学习记忆范式莫过于1904年诺奖得主、俄国科学家伊万·巴甫洛夫对狗进行的“铃声-食物”关联学习训练。巴甫洛夫发现，经过关联训练的狗听到铃声即可预判食物的到来，从而提前分泌唾液。他敏锐地注意到“时间”对于训练效果的重要性：如果铃声响起一个小时后喂食，狗不能学会两者之间的联系；只有当铃声和食物同时出现，狗才能够学会二者之间的关联。在真实情况中，铃声和食物之间并不是分秒不差地同时出现，而是有一定的时间间隔，研究者把能够有效关联中性条件刺激和惩罚性或奖赏性非条件刺激的最大时间间隔称为“一致性时间窗口”。遗憾的是，虽然巴甫洛夫首次观察并且记录下了这一现象，但是他并不清楚隐藏在其背后的生物学机理。

  在果蝇嗅觉学习记忆范式中，果蝇在“气味-电击”训练后会对特定气味形成恐惧记忆。在此次研究中，团队成员利用T-迷宫装置复现了这个经典实验，通过系统性改变时间间隔，测得果蝇的“一致性时间窗口”为16.9秒。当通过遗传学手段降低五羟色胺水平时，对应“一致性时间窗口”缩短。与之相反，通过抗抑郁药增加五羟色胺水平时，能够相应地延长时间窗口。由此，研究人员发现“一致性时间窗口”的长短并非固定不变，而是大脑中一个能够被五羟色胺水平双向调节的动态变量。

  学习记忆的本质是突触可塑性变化。经典的电生理研究表明，嗅觉学习记忆形成伴随着蘑菇体中肯亚神经元和蘑菇体输出神经元之间的突触抑制现象。团队成员利用该实验室开发的乙酰胆碱探针复现了这一研究结果，在此基础上发现“气味-电击”的时间间隔延长会导致可塑性变化消失，测量得到的“一致性时间窗口”为14.8秒，与行为学上16.9秒的数据极为相近。更重要的是，人为降低或者升高五羟色胺水平同样能改变时间窗口长短，表明五羟色胺是通过调节突触可塑性，从而最终影响了学习行为。

  此外，这项研究工作围绕巴甫洛夫学习记忆范式中重要的“时间一致性”问题，发现了一个完整的神经环路模型，揭示了神经递质五羟色胺调节“时间一致性”的特殊角色，动物利用这一计时机制判断不同事件之间的因果关系。该研究有助于理解神经疾病导致学习记忆障碍的病理机制，为药物干预患者的时间认知障碍提供新的见解。