奥密克戎的“狡猾”

  新冠病毒中的奥密克戎变异株具有一些特定的突变位点，因此能在免疫系统面前隐藏起来，这也使其极具传染性。但还有一些突变位点让其更难抵抗人体的天然免疫反应。

1、传播速度最快的病原体

  新冠病毒中的奥密克戎变异株可能是有史以来传播速度最快的病原体。麻疹病毒是传染性病原体中的佼佼者，一个感染麻疹病毒的人在12天内可能会传染给15人。但在去年冬天，当奥密克戎变异株突然出现时，它在人群中的传播速度非常快，1个病例经过4天后就可能变成6个病例，8天后变成36个病例，12天后会上升到216个病例。截至今年2月底，美国几乎所有新增的新冠病毒感染病例都是由奥密克戎变异株导致的。2020年11月，当阿尔法变异株首次出现时，科学家对它携带的几个突变位点如何影响其行为还知之甚少。但现在，经过一年多的研究和数据积累，他们已经能够通过奥密克戎变异株上50多个突变位点破解它可以快速、有效传播的内在机制。加拿大不列颠哥伦比亚大学的生物化学家斯里拉姆·苏布拉马尼亚姆（Sriram Subramaniam）说：“这样的调查过程通常需要花费很长的时间，但一年来，我们都在研究这些新冠病毒变异株，所以已经做好了充足的准备”。

  奥密克戎变异株上的突变位点的数量是其他受关注变异株的2倍，而它的BA.2亚型分支上的变异株拥有的突变位点可能更多。奥密克戎变异株的刺突蛋白上有26~32个突变位点，这在其他的新冠病毒变异株中很少见。这些结构上的改变赋予了它一些惊人的新能力。如果德尔塔变异株是依靠蛮力攻击人体的“绿巨人”，那么奥密克戎变异株更像是“闪电侠”——能避开免疫系统且快速传播。

2、会变异和伪装的病毒

  我们将依次探讨奥密克戎变异株的4种结构变化。前3种结构改变能帮助这种病毒逃避人体的免疫系统，变得更具有传染性，而第4种改变或能让这种变异株引发的症状更轻微。

  奥密克戎变异株会伪装起来。绝大多数研究都表明，奥密克戎变异株的传播速度如此之快是因为一种单一且有效的生物学机制：在所有新冠病毒变异株中，奥密克戎变异株躲避免疫系统的能力无可匹敌。

  冠状病毒刺突蛋白上拳头形态的氨基酸团块结构，也称为受体结合域（RBD）。在感染过程中，它会抓住人体细胞表面的受体血管紧张素转化酶2（ACE2）。为了阻止这个结合过程给细胞带来的致命影响，免疫系统会产生抗体——由先前感染或疫苗接种诱导产生的Y字形态的蛋白质——识别病毒的受体结合域，并像魔术贴一样黏在病毒的RBD上面，阻碍病毒与体细胞表面的受体ACE2结合。

  在此前出现的新冠病毒变异株中，RBD上只有1个、2个或者最多3个氨基酸发生了突变，这些突变只会使变异株的RBD无法被一些抗体识别，但还有一些抗体可以识别它。但是奥密克戎变异株的RBD上拥有15个突变位点，其中多个位于抗体主要结合的位点上，这种精巧的结构改变让奥密克戎变异株能逃避更多抗体的中和。这就好像是病毒戴上了一个类似电影《碟中谍3》中的易容乳胶面具，以此改变自己的脸。“奥密克戎变异株上有很多新的突变位点，”美国华盛顿大学的生物化学家马修·麦卡勒姆（Matthew McCallum）说。

3、大幅改变的刺突蛋白

  在一篇发表于《科学》（Science）的分析文章中，麦卡勒姆和实验室的主任戴维·维斯勒（David Veesler）等人共同展示了奥密克戎变异株的巨大转变带来的结果：在临床使用的8种基于天然抗体设计的新冠病毒抗体中，只有一种仍然能有效与奥密克戎变异株的RBD结合。其他研究表明，病毒之所以能够逃避人体通过疫苗接种或感染获得的抗体，是因为RBD和刺突蛋白N末端结构域上的突变。由于奥密克戎变异株具有这样强大的伪装能力，它能以闪电般的速度快速传播，且几乎不会减速。好在接种疫苗，特别是疫苗加强针，仍然可以预防严重症状。

  当奥密克戎变异株通过大幅改变刺突蛋白来躲避人体免疫系统的攻击时，其刺突蛋白上的一些化学残基也因此消失了，而病毒正是依靠这些残基进入细胞，但其他突变弥补了这一缺陷。根据另一项发表于《科学》杂志的研究，RBD会通过新的化学方式来有效地结合细胞表面的受体ACE2。“它显然丢失了一些很重要的、和受体结合的残基，但通过其他的相互作用进行了弥补，”论文的通讯作者苏布拉马尼亚姆说。

  奥密克戎变异株的刺突蛋白在结构上也变得更牢固了。其他变异株刺突蛋白上的两个亚基S1和S2连接较为松散。这也使得病毒在遇到人体细胞时，刺突蛋白能够迅速分开，并包埋进细胞内。然而，这种精巧的组合也有缺点：新冠病毒的许多刺突蛋白在靠近细胞前会过早分裂。一旦分裂开后，这些刺突蛋白就无法帮助病毒附着在细胞上了。

  根据数项研究，奥密克戎变异株刺突蛋白上一些突变位点处的氨基酸会形成细长的分子桥联，可以让亚基更好地结合在一起。其中一项相关研究已发表于《医学病毒学杂志》（Journal of Medical Virology），剩下数项研究发表在预印本平台上，尚未经过同行评议。“这种病毒确实避免了刺突蛋白的亚基过早分开，”美国俄亥俄州立大学病毒和新发病原体项目主任刘善虑（Shan-Lu Liu，他是其中一篇论文的作者）说，“当病毒在正确的时间出现在恰当的位置时，其刺突蛋白才会分开并进入细胞，这和此前的新冠变异株不一样。”

4、会旁门左道的病毒

  奥密克戎变异株还会利用其他方式溜进细胞。此前的新冠病毒变异株都具有一个特点：病毒需要依赖人类细胞表面的一种蛋白质 TMPRSS2来帮助它穿过细胞膜。但是，奥密克戎变异株并不需要TMPRSS2，它采取了一种完全不同的方式进入细胞：它没有直接从前门闯入，而是从侧门溜进了细胞。

  其他变异株同时需要ACE2和TMPRSS2蛋白，才能将基因组注入细胞。但奥密克戎变异株只会与细胞表面的受体ACE2结合，随后细胞会通过胞吞作用，将其包裹在一种名为核内体的空心气泡中并进入细胞，而奥密克戎变异株此时就会暴发，并开始接管整个细胞。

  科学家推测，奥密克戎变异株通过这种方式可能获得了两种优势。首先，人体内许多细胞表面没有TMPRSS2蛋白，所以如果病毒入侵细胞不需要这种表面蛋白，它可以感染的细胞类群就会更加广泛。“目前的一种推测是，如果病毒通过核内体而不是依赖TMPRSS2蛋白进入细胞，那它可以感染的细胞将会是其他变异株的7倍，甚至10倍，”英国帝国理工学院（Imperial College London）的病毒学家温迪·巴克利（Wendy Barclay）说。他的研究团队联合其他科学家一起发现了奥密克戎变异株入侵细胞的新途径，并发表了一篇预印本文章。

  除此之外，德尔塔变异株经常会潜入呼吸道深处，感染富含TMPRSS2蛋白的肺细胞，但奥密克戎变异株在肺部上方的呼吸道中就能快速复制，这可能有助于它在人群中传播。英国格拉斯哥大学的病毒学家乔·格罗夫（Joe Grove，上述预印本文章的共同作者）说：“我们可能会看到奥密克戎变异株会通过感染者的上呼吸道传播，感染者咳嗽、打喷嚏等都会促进病毒传播。”

5、不能掉以轻心的变异

  与前三种改变不同，奥密克戎变异株的第四种，也是最后一种改变并没有使其更具传染性。相反，这种改变让它有了一个惊人的弱点：更容易受到我们身体中的先天免疫系统攻击。科学家检测了奥密克戎和德尔塔变异株对干扰素的反应。干扰素是一类蛋白质，它们就像高速公路的信号灯一样，可以向先天免疫细胞发送入侵者警报。德尔塔变异株擅长抑制干扰素反应，然而奥密克戎变异株的抑制能力却很糟糕，它实际上还会激活人体内的干扰素信号。

  目前，研究人员还不了解这种改变是如何产生的。冠状病毒的26种蛋白质中至少有11种可以与人体内的干扰素相互作用，但有许多蛋白质在奥密克戎变异株中都发生了突变。虽然不知道其中确切的机制，但科学家也能基本看清这种变化暗示的后果。

  肺部的干扰素反应会比上呼吸道更明显，因此奥密克戎变异株在抑制干扰素反应上的脆弱性可能会阻止它扩散到更深的器官。英国肯特大学的生物学家马丁·米凯利斯（Martin Michaelis）说：“这为我们所看到的现象赋予了生物学意义。”他在《细胞研究》（Cell Research）杂志发表的一篇论文中分析了奥密克戎变异株如何与干扰素相互作用。他还表示，“奥密克戎变异株似乎不太可能进一步进入身体内部例如肺部，引起严重的疾病。”

  但事实上，奥密克戎变异株对人类整体的影响并不轻微，它正在导致住院和死亡人数的大幅增加，住院儿童的数量率创新高。不过在一些感染者和动物模型中，这种变异株似乎确实不会导致严重的疾病。但对于未接种疫苗或具有其他风险因素的人来说，患重症和死亡的风险仍然很大。

  如果未来还会出现新的变异株，变异株的生物学结构可能还会出现其他改变，其感染能力也会因此而改变。“我确信我们无法高枕无忧地说这一切都结束了，”巴克利说。随着新冠病毒继续在世界各地传播和演化，这种病毒将通过更多元的方式传播，其中甚至包括一些科学家还未想到的方式。

  （撰文 梅甘·斯库代拉里（Megan Scudellari） 翻译 田佳琪）