我科学家首次揭示新冠肺炎患者蛋白质分子病理全景图

    本报讯（记者晋浩天）西湖大学生命科学学院郭天南课题组与华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫、夏家红、聂秀团队日前在《细胞》在线发表了题为《新冠肺炎死亡患者多器官蛋白质组全景图》的最新研究论文，指示了2020年年初因新冠肺炎去世的患者体内多器官组织样本中蛋白质分子病理全景图。相当于他们将医生在显微镜下看到的人体感染新冠后细胞组织的改变放大了数万倍，达到蛋白质分子层面，“看”清楚人体器官病变和衰竭时出现哪些分子的改变。

    截至2021年1月11日，新冠病毒感染导致的全球死亡人数已经超过193万人。我们已知病毒入侵人体后会对多个器官造成损伤，但并不清楚这些损伤背后的分子机制，进而限制了可能采取的提前干预和治疗措施。因此，该科研成果是在全球范围内第一次从蛋白质分子水平上，对新冠病毒感染人体后多个关键器官做出的响应进行了详细和系统的分析，为临床工作者和研究人员制定治疗方案、开发新的药物及治疗方法提供了线索和依据。

    大量临床诊疗和研究显示，新冠肺炎患者的肺部等器官产生了损伤。但此前大多数与新冠相关的基础研究，是在实验室里利用基于病毒感染的细胞系模型来推测病毒对人体各器官造成的影响，缺乏对新冠肺炎重症患者多器官损伤的病理学观察表型背后的分子水平研究，这样就很难深刻认识新冠致死的机理，并进一步针对患者进行精准的干预治疗。

    西湖大学郭天南团队及其合作者收集了19例新冠去世患者的肺、脾、肝、心脏、肾脏、甲状腺和睾丸等七种器官的组织样本。通过镜下的病理学检查，可以发现这些病人的肺部出现弥漫性肺泡损伤，肺纤维化，中性粒细胞浸润及血栓形成等病理改变，脾脏白髓萎缩，肝脏发生脂肪化生和部分病例出现梗死，心脏发生心肌水肿及间质淋巴细胞浸润现象，肾脏发现急性肾小管损伤。

    之后，分子层面的研究开始了。基于高压循环技术（PCT）及TMT标记结合鸟枪法蛋白质组技术的质谱数据采样以及组学数据分析，研究团队鉴定了11394个人源蛋白质分子，绘制出新冠危重症死亡患者的多器官蛋白分子全景图。与非新冠患者的对照组织样本比较，5336个蛋白质发生了改变。其中，在人体七类器官组织中，脾脏红髓里未鉴定到明显改变的蛋白，而肝脏里改变的蛋白数量最多，这意味着新冠肺炎致死患者中肝脏受到的损伤可能比较大。

    对新冠病毒进入人体的“罪魁祸首”ACE2蛋白，研究团队发现它的数量在新冠肺炎患者各类器官中与非新冠肺炎患者并无显著差别。而另一个蛋白，即帮助病毒进入细胞相关的组织蛋白酶L（CTSL），在新冠肺炎患者肺部却明显增多。这提示ACE2的表达水平并没有在新冠致死患者中出现改变，仅仅是新冠病毒进入人体的一个通道，CTSL却可能是阻断病毒入侵的潜在治疗靶点。

    研究团队进一步对多种器官的生理功能、病理形态与蛋白质组学进行系统比较研究，发现了多个肺部蛋白出现改变，包括与病毒增殖相关、参与肺纤维化病理过程及降解病毒限制因子的蛋白。蛋白组学同时显示，肺部和脾脏表现出以免疫检查点蛋白的上调及T细胞富集蛋白的下调为分子特征的适应性免疫反应抑制，且脾脏的T、B等淋巴细胞减少也印证了该分子特征。

    从临床病理学来看，虽然只有肺部发生了实质性的纤维化病变，但蛋白组学结果显示，在肝脏、肾脏等器官也观察到组织纤维化的先兆，提示对危重症新冠肺炎患者而言，需要对“多器官纤维化”进行预防和采取提前干预。

    研究团队中的临床合作者在2020年5月曾第一次报告新冠病毒感染死亡患者的睾丸存在生精小管损伤，Leydig细胞减少和轻度淋巴细胞炎症等病理改变。但这些都只停留在“宏观”层面，究竟是哪些分子的改变导致了这些损伤？郭天南实验室找到了新冠肺炎患者的睾丸组织中发生明显改变的10个蛋白，它们的功能与胆固醇合成抑制、精子活性降低和Leydig细胞特异标记物减少紧密相关。其中Leydig细胞与男性雄性激素合成及分泌紧密相关，提示男性新冠肺炎患者的生育能力可能受到影响。

    当然，这些研究是基于新冠肺炎死亡患者的组织样本，在轻症及重症患者中是否会出现同样变化，以及这样的变化是否可逆，还需要进一步研究。