减肥手术：非常有效的糖尿病疗法

    【环球科技】

    45个医学组织都建议，把减肥手术作为2型糖尿病的标准疗法。

    许多临床试验显示，跟饮食控制和药物治疗相比，外科手术能更快、更好地控制血糖水平，效果也更持久。

    减肥手术的成功把糖尿病跟肠道联系起来。研究人员认为，手术可能改变了肠道激素、胆汁酸和肠道菌群，或者直接去除了病灶。

1.意外的发现

    大约20年前，在我开始接受外科医师培训时，我迫切希望用一把手术刀就能治疗肿瘤、胆囊结石、腹壁疝等疾病。对这些重大疾病来说，外科手术似乎是最直接的治疗方案。

    2型糖尿病不在此列。手术针对的是身体的单个器官，而糖尿病则是由于多个器官同时损伤，使得身体不能有效利用血糖调节激素——胰岛素。很明显，这不是切来切去的手术刀能轻易解决的。

    然而，1999年夏天的一个午后，我对糖尿病的理解，以及我的事业发生了急剧的转变。

    那时，我在图书馆查阅胆胰分流手术的技术问题时，一个奇特的发现让我着迷。这是一项针对重度肥胖患者的研究：医生通过手术，缩短食物在患者肠道内流动的距离，并让食物绕过营养吸收区域，以此帮助患者减肥。很多患者还并发有2型糖尿病，这在肥胖患者当中很常见。让我惊奇的是，手术后约一个月，这些患者的血糖水平就完全正常了。此时，他们的体重还没有大幅减轻，也没有控制饮食中的能量和糖，也没有服用任何降糖药物。但是，他们当中的大部分人，在手术后多年内都能维持正常的血糖水平。

    我感到非常困惑。所有教科书都讲，糖尿病是一种逐渐加重、不可逆转的慢性病，而一次手术就能解决？我一直认为，糖尿病可以被控制，但不能被治愈。这个问题困扰着我，促使我开始寻找答案。我想到，小肠会分泌激素，刺激胰腺产生更多的胰岛素。会不会是手术改变了肠道结构，影响了这些激素的分泌，进而以某种方式恢复了正常的葡萄糖代谢？抑或是，糖尿病有着其他与肠道相关的发病机制，而手术正好修复了它？如果真是这样，就能用手术治疗糖尿病了。同时，弄清楚手术如何发挥作用，也有助于我们理解糖尿病复杂的发病机理。

    那时正是20世纪90年代，糖尿病正在世界范围内蔓延，并持续至今。据国际糖尿病联盟和国际卫生组织的最新估计，全球至少有4.15亿人患有糖尿病。预计到2040年，这一数字将攀升至6.5亿。找出糖尿病的成因和治疗手段将拯救无数人的生命。

    几个世纪以来，糖尿病都是通过食物、药物和注射胰岛素治疗。人们普遍认为，糖尿病的成因是胰腺无法产生足够多的胰岛素，或者人体无法充分利用胰岛素。所以，割开人体、切除部分肠道就能治疗糖尿病的说法被当作痴人说梦也就不奇怪了。

    20年后，当年的痴人说梦正逐渐被人认可。目前，已有多个动物试验和超过12项有数百人参与的随机对照人类临床试验探索了减肥手术治疗2型糖尿病的可能性。这些研究均表明，跟其他现有治疗手段相比，减少肠胃面积对治疗糖尿病最有效。这还不是体重减轻的结果，因为大多数病人的血糖在术后几周内就恢复至正常水平，明显早于体重的显著减轻。总体来说，大约一半患者的糖尿病在术后消失，部分患者此后数年都未复发。其他人的血糖控制能力也有显著提高，大大减少了对胰岛素和其他药物的依赖。

2.收集证据

    我发现，早在一个世纪前，内科医生就已经观察到，肠胃手术可以改善糖尿病症状。1925年，《柳叶刀》上的一篇文章讲，在接受治疗消化性溃疡的肠胃手术后，患者的尿糖第二天就消失了。在20世纪50年代中期，当肠胃手术成为治疗严重肥胖的手段后，很多研究都发现，这种手术有缓解糖尿病的效果。其中，最具里程碑意义的是东卡罗莱纳大学的沃尔特·波利斯和同事做的一项研究，多达120名患者参与了试验。他们的论文题目毫不含糊：出人意料，手术被证明是最有效的成年型糖尿病治疗方法。

    尽管有非常有力的证据，手术本身并没有被看作是治疗糖尿病的手段。最大的障碍就是，很多内科医生认为，患者糖尿病病情的好转是手术后的体重减轻带来的好处，而不是手术本身的作用。

    因为我和我的导师冈纳无法获准进行临床试验，所以想办法解决这个争论就变得重要起来。我开始转向小鼠实验，研究肠胃手术是否会直接影响血糖代谢，而跟体重变化无关。那时，我已经去了位于法国斯特拉斯堡，在欧洲远程外科学院工作。我跟同事选择患有2型糖尿病的消瘦小鼠，给它们做了十二指肠-空肠旁路（后文简称DJB）手术。这种手术缩短了肠道路程，但不改变胃的体积（避免机械性因素影响进食）。手术后，实验小鼠的血糖代谢能力有所改善，与体重变化无关。

    研究人员对其他动物进行了DJB手术，也证实了我们的发现。随后，在本世纪初，人体试验也相继开展。在过去的数十年里，医学界至少开展了12项随机临床研究，都得到了相似的结果。其中，由我、罗马天主教大学的杰尔特鲁德·明格罗内以及其他同事进行的一项研究表明，38名糖尿病患者在手术后的5年内，超过80%的患者的病情要么完全缓解，要么只需服用少量药物，或者通过饮食，或者通过运动就可以很好地控制血糖水平。克利夫兰诊所的菲利普·肖尔和同事进行的一项研究发现，肠胃手术前，96名患者中有45%的患者需要注射胰岛素，手术后5年内不需要服用药物的患者竟达到了89%。名为瑞典肥胖受试者的大型研究也显示，与糖尿病的标准疗法相比，肠胃手术或许还能缓解糖尿病的一系列并发症，如冠心病、脑卒中，降低与糖尿病相关的死亡率。

    就安全性来讲，肠胃手术跟其他一些常做的手术一样，如胆囊切除术和子宫切除术，都是低风险手术。经济分析表明，手术费用（在美国约为2万~2.5万美元）在两年内就可以节省出来——因为手术后患者无须服用糖尿病药物，也不需要特殊的护理。

3.热闹的肠道

    为什么手术的效果如此明显？没有人知道确切的答案。但是，人们逐渐发现，肠道在血糖的正常代谢和非正常代谢（糖尿病）中都扮演着关键角色，并且至少通过激素、胆汁酸、葡萄糖转运分子、肠内菌群和神经回路这5种途径发挥作用。

    胃肠道内有一类特殊细胞，它们会在食物营养素和其他刺激的作用下释放激素。这些激素能刺激胰腺分泌胰岛素，还会影响饥饿感和饱腹感。肠胃手术缩短了食物通过这些细胞的时间，减少了接触和刺激。同时，后段肠道能够利用的食物变多。总的结果就是，一些激素的分泌增加，一些激素的分泌减少。

    研究发现，胃旁路手术会降低血液中胃饥饿素（似乎能调节一些细胞对葡萄糖的利用）的水平，增加肠促胰岛素的水平，并影响胆汁酸的分泌。除了大家熟知的促进食物消化，胆汁酸还能进入血液，在多个器官和组织内与细胞受体结合，加快细胞对脂质和葡萄糖的利用。肠胃手术能增加血液中胆汁酸的浓度，帮助细胞从血液中获取葡萄糖。研究还表明，胆汁酸还可以阻止免疫系统的巨噬细胞在脂肪组织聚集，从而减少炎症反应和胰岛素耐受，后者正是肥胖和2型糖尿病的症状。

    肠胃手术还会影响葡萄糖转运分子的活性，后者也与糖尿病有关。在消化过程中，食物颗粒在小肠处被分解，释放出葡萄糖分子。在转运分子的帮助下，葡糖糖分子穿过小肠粘膜，进入血液循环。但是，转运分子只有在钠离子浓度很高的环境下才能正常发挥作用。在一部分肠胃手术中，运输食物的小肠被“改道”，绕过了主要的钠离子来源——胆汁和胰腺消化液。由于缺少钠离子，葡萄糖转运分子的活性大大减弱，病人餐后血糖峰值下降，反倒改善了血糖调节。

    肠道菌群也可能与减肥手术的神奇效果有关。人的肠道内寄生着数以万亿计的微生物，其中一部分细菌帮助肠道从食物中获取能量，并分泌化合物，减轻炎症和胰岛素耐受。肠胃手术改变了胃肠道的酸碱度，因此也会改变寄居的微生物群落。

    减肥手术还有一个显著的效果，体现在跟代谢有关的神经回路上面。其中一个神经回路，叫做迷走神经，连接着肠胃与大脑。通过迷走神经，小肠能感知到微量的食物营养，并通知大脑。紧接着，大脑就会抑制肝脏的葡萄糖生产，从而降低血糖水平。多伦多大学的托尼·拉姆和同事进行的小鼠实验表明，肠胃绕道旁路手术会加强这类营养感知机制。

    最后，还有一种可能，就是减肥手术去除了肠胃本身的胰岛素抑制机制，后者功能失调或可导致糖尿病发生。首先，人体会产生一种刺激胰岛素分泌的激素，叫做肠促胰岛素，后者的分泌会受到其他因素制约。不然，人每次进食后，体内的肠促胰岛素和胰岛素飙升，就会快速清空血液中的葡萄糖。如此一来，人人都会患低血糖。真实情况是，人们在进食后并没有因为低血糖发生昏厥，所以一定有某种机制阻止肠促胰岛素的大量分泌。但是，如果这种机制太过强势，反而会抑制人体对胰岛素的响应，进而诱发2型糖尿病。我把起这种作用的物质称作“抗肠促胰岛素”。虽然还不能确定它们具体是谁，但已经有一些分子进入了我们的视野。

    在啮齿动物身上，像生长激素抑制素-28、甘丙肽这样的肠道激素会抑制胰岛素分泌。我们还将发现更多这样的物质。2013年，明格罗内和同事从糖尿病小鼠的肠道内收集了一些未知蛋白。把这些蛋白注入没有患糖尿病的小鼠体内后，它们引起了强烈的胰岛素耐受。我认为，肠胃旁路手术减少了这些抗肠促胰岛素物质的数量，或者降低了肠促胰岛素与它们接触的机会，从而帮助恢复了身体的代谢平衡。

    虽然我们还不知道确切的糖尿病形成机制，这些研究逐渐把源头指向了肠胃。食物引起肠道功能紊乱这一理论，或许可以解释，全球日益增多的高脂肪、高碳水化合物饮食，以及更多国家的粮食供应增加，可能导致了糖尿病大流行。

4.治疗糖尿病

    尽管手术或许非常有效，但它却无法成为糖尿病的大众疗法。手术需要医院和高度专业的医护人员，并且对每位开刀的病人都有一定风险。人们需要入侵程度更低的方法来治疗糖尿病。现在，已经有了这样一种方法：通过喉咙和胃，把一个小型管状套筒插入小肠。

    这种方法通过隔离十二指肠，即与胃连接的那段肠道，来治疗糖尿病。在十二指肠处，部分消化的食物与胆汁和胰液混合。它的化学性质被改变，接着再进入小肠。因此，十二指肠是影响下游肠道和大多数血糖控制机制的关键点。

    在一系列实验中，我和同事向糖尿病小鼠体内植入一根柔性硅胶管，让营养物质绕过十二指肠。这样，食物颗粒就不会与十二指肠内壁细胞接触，也不会与胆汁混合。结果，小鼠的血糖调节能力大幅改善。当我们在硅胶管上开个孔，让营养物质流出时，它对糖尿病的改善作用就打了折扣。目前，用于隔离十二指肠的柔性塑料管已经在临床上使用，无需手术就可以模拟肠胃旁路的效果。接受这种治疗后，患者的糖尿病症状得到了显著改善。另外，还有一项新技术正在进行临床试验：医生将顶端是球形的装置从病人喉咙送入十二指肠处，接着向球形顶端注入热水，利用高温杀死一部分与营养物质发生作用的细胞。早期试验结果显示，新技术对2型糖尿病效果良好。下一步研究将验证新技术是否长期有效。

    在医学史上，手术不止一次为其他疗法的发现做出了贡献，糖尿病就是一个很好的例子。在1889年，奥斯卡·明科夫斯基切除了狗的胰腺，人为地造成了糖尿病，为日后弗雷德里克·班廷和查尔斯·贝斯特在1921年发现胰岛素提供了重要线索。将近一个世纪后，肠胃减肥手术的成功揭示了，胃肠道将成为开发其他糖尿病疗法的重要靶标。我希望有朝一日，新的疗法能够让糖尿病患者不再依赖胰岛素注射疗法。

    （撰文：弗朗西斯科·鲁比诺（Francesco Rubino） 翻译：李桢）

    作者简介

    弗朗西斯科·鲁比诺是伦敦国王学院代谢和肠胃手术学院院长，同时也是国王学院医院的医生。

    本版由《环球科学》杂志社供稿