我科学家首次揭示哺乳动物呼吸体高分辨率三维结构

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    本报北京12月2日电（记者邓晖）“从生到死的距离有多远？就在呼吸之间。”2日，一句幽默的开场白之后，清华大学生命科学学院杨茂君研究组宣布，该研究组1日在国际生物学顶级期刊《细胞》发表的论文《哺乳动物呼吸链超级复合物I1III2IV1结构》，首次使用冷冻电镜技术，解析了线粒体呼吸链超级复合物（呼吸体）的原子分辨率结构。这是继今年9月21日该研究组在《自然》发表题为《哺乳动物呼吸体结构》的研究长文揭示呼吸体的中等分辨率结构以后，在这一领域取得的又一项高水平研究成果。

    人类线粒体呼吸链系统异常会导致阿尔兹海默综合征、帕金森综合征、多发性硬化、少年脊髓型共济失调以及肌萎缩性脊髓侧索硬化症等多种疾病。这是目前世界上所解析的最复杂、分辨率最高的膜蛋白超级复合物结构，为人类深入理解哺乳动物线粒体呼吸链的组织形式、工作机理提供了关键的结构信息，并为设计和改造以线粒体呼吸链为靶标的药物提供了坚实的研究基础。

    呼吸作用是生物体内最基础的能量代谢活动之一。绿色植物经光合作用将光能固定在我们日常所吃的食物中，而人体则通过呼吸作用将食物中的能量转化为机体可以直接利用的能量分子ATP。哺乳动物细胞的呼吸作用是由位于线粒体内膜上四个呼吸链蛋白复合物，相互协同作用、分步完成，进而为机体提供能量的。从生物学的角度来说，线粒体可谓细胞的“能量工厂”，而呼吸体则是这个“工厂”内最关键、结构功能最复杂的“机器”。因此，对这台“机器”结构及工作机理的解析，对人类理解细胞的能量代谢乃至凋亡有着深远的影响。

    也正因此，100多年来，对线粒体呼吸链的研究一直都是国际生命科学领域的热点之一。英国生物化学家彼得·米切尔曾于1978年因提出线粒体呼吸链的化学渗透假说而获得了诺贝尔化学奖；1997年英国著名结构生物学家约翰·沃克因对线粒体复合物V的研究而获得诺贝尔化学奖。近期，奥地利科学家列昂尼德·萨扎罗夫等解析了羊源呼吸体中等分辨率结构，德国科学家沃纳·库尔布兰特等解析了牛源呼吸体低辨率结构等，这些成果为杨茂君的研究提供了印证和补充。

    杨茂君研究组长期致力于线粒体呼吸链蛋白的结构与功能研究，经过多年努力，终于率先攻克了解析哺乳动物呼吸体原子分辨率结构这一国际性难题。哺乳动物呼吸体是由包括44个膜蛋白在内的81个蛋白亚基（69种不同蛋白分子）所构成的超大分子机器。该研究组不断优化呼吸体蛋白纯化及制样技术，筛选出了能够促进呼吸体稳定的特异性小分子化合物，并改进了电镜数据处理方法，最终成功将呼吸体结构的分辨率提升至原子水平，搭建了结构模型。在此基础上，杨茂君研究组揭示了复合物I各亚基之间细致的相互作用，鉴定出了新的连接各单独复合物的蛋白亚基，以及发现了磷脂分子在呼吸体结构中发挥的重要作用，并且提出了全新的电子传递模型。

    此外，依据结构生物学发现及初步实验证据，杨茂君研究组还提出，在体内存在的一种有两个复合物I，两个复合物III和两个复合物IV所组成的环形复合物I2III2IV2的超超级复合物形式，这种超超级复合物在功能上更为高效，目前实验室正在努力解析这一超超级复合物的结构。

    该成果得到了世界同行的高度认可。据悉，在文章的审稿过程中，两个审稿人分别指出：“这一成就可以被认为是在生物能学里面的一次真正的突破。”“这篇论文是一项具有里程碑式的研究成果，具有非常重要意义。”

    据介绍，该研究组的博士生吴萌、谷金科，研究生郭润域、黄雨申为论文共同第一作者，杨茂君为论文通讯作者。