韩春雨：磨出基因编辑“新剪刀”

    利用凝结在琥珀中的史前蚊子体内的恐龙血液，科学家提取出了恐龙的遗传基因。绝迹6500万年的庞然大物开始复生，整个努布拉岛也由此成为恐龙的乐园……

 

    当年坐在电影院里，韩春雨津津有味地看完了电影《侏罗纪公园》。这个年轻人怎么也不会想到，有一天，自己会取得基因编辑技术的重大突破，成为一位“磨出基因编辑新剪刀”的科学家。

 

    土博士放的“核弹”

 

    初夏，河北省药用分子化学重点实验室楼的外墙上，爬山虎又开始了一年的生长。这栋位于河北科技大学老校区的四层小楼，再一次被绿色和生机所覆盖。

 

    一楼门厅的成果展示栏里，还没来得及添上基因编辑技术的相关内容。但是，这座省部共建国家重点实验室的“主人”——韩春雨，已带着他的科研成果一夜之间成为“名人”。

 

    5月2日，韩春雨研发出基因编辑新技术NgAgo－gDNA的成果发表在英国《自然·生物技术》上。论文刊发几小时后，学术圈里的朋友开始打电话向他祝贺。没多久，千里之外的麻省理工学院（MIT）的BBS上开始讨论这个话题了。而零星的报道也逐渐见诸“生物通”等国内专业网站。

 

    从业内到行外，人们对于韩春雨的“一鸣惊人”充满了好奇，有人甚至发出这样的惊呼：“这会是中国‘土博士’放的一颗‘核弹’么？”

 

    “一鸣惊人”“世界一流”……一大串“高端”词，预构起了记者脑海中的那个科学家形象。但是，见到韩春雨本人的一刹那，此前的设想却被一一推翻。

 

    鼻梁高耸、皮肤白皙、圆寸发型、一身运动装的韩春雨，看起来更像一位活力迸发的文艺青年。

 

    从黑色挎包中拿出钥匙，打开铁门，韩春雨领着记者走进实验室。30平方米左右的房间里，摆放着各种仪器和设备。门口的空气浴振荡器和离心机依然在工作，像平时一样传出低频噪音。两个撕去标签的大可乐瓶立在墙边，一个上面贴着块白胶布，写着“银染固定液”，另一个则是“PBS”。桌上的便签纸上，还列着几项未完成的事项……

 

    “我平常喜欢喝茶。”进门后，韩春雨就张罗着烧水，一张脱了漆的办公桌上摆着一套颇为讲究的旧茶具。

 

    实验室的试剂散发着各种味道，一缕茶香夹杂其中。我们的采访就这样开始了。

 

    问答谈话间，韩春雨的电话不时响起。研究成果发表后，索要这套技术系统的来电和邮件接连不断，还有许多直接登门造访的研究者，“在科学圈里大家都很友善，我当然也不会吝啬与大家分享。”因为实验室人手少，韩春雨正在加紧向Addgene（一个非营利性分子生物学科研工具平台）上传相关研究数据。

 

    韩春雨团队发明的新一代“基因剪刀”NgAgo-gDNA，向此前最先进的基因编辑技术CRISPR-Cas9发起了挑战。被认为是“第三代”基因编辑技术的CRISPR-Cas9，一直以来是诺贝尔奖的热门候选。而韩春雨团队的发现被看作是“第四代”。

 

    CRISPR-Cas9造价昂贵、精准性不够。因此，让各路研究者看中的是，NgAgo-gDNA具有更大的优势：它规避了原有技术令人头痛的“脱靶效应”。向导设计制作简便的NgAgo-gDNA，几乎可以做到如六脉神剑般“指哪打哪”，能有效针对基因组内的任何位置进行定位并改造，对游离于细胞核内的DNA具有更高的切割效率，让基因编辑技术实现“精准、简单操作”，大幅降低了基因编辑门槛。

 

    “如果说，此前的技术是‘一个菜市场’，那我们就是发现了‘另一个菜市场’，而这个‘菜市场’到底好不好，有待全世界的科学家去验证。”打破了外国基因编辑技术专利垄断的韩春雨认为，“至少，它提供了一种基因编辑的新途径。”

 

    《自然》杂志执行主编尼克·坎贝尔评论说：“虽然这项新技术还处于初期，但有一些理由让我们相信它与现在普遍使用的CRISPR-Cas9技术相比有多种优势，特别是在更精准的基因编辑方面。”北京大学理学部主任、生物学家饶毅教授如此评论：“韩春雨的工作是国际一流的技术推进。”

 

    “胆小”的科学家

 

    即便现在去网上搜索“韩春雨”，首先跳出来的页面还只是一位同名的书法爱好者，而后才是记者眼前的“韩春雨”。科学家韩春雨的页面上，个人介绍、求学经历、研究方向只有短短的一句话，甚至连头像图片都没有。以至于这个科研成果刚出现时，都没人知道他是谁？土博士、非名校、副教授，当各类信息拼凑起来后，人们好奇的胃口被吊得更高了。

 

    事实上，在河北省的知识分子圈中，韩家小有名气。韩春雨的父亲韩进廉是河北师范大学以研究明清小说见长的文学教授；母亲是医生。

 

    熟悉韩家的人都知道，他家的书柜中、角落里到处都是书，且文学类的居多。韩进廉是家族历经几代才培养出的第一个文化人，他把研究中文的希望寄托在长子韩田鹿，也就是韩春雨的哥哥身上。

 

    作为家中长子，原本喜欢金融的韩田鹿服从了父亲的决定，并渐渐地走进了古代文学的世界，成为河北大学中文系的知名教授，还登上了央视的百家讲坛。

 

    同样是在文学气氛浓厚的家庭里，弟弟韩春雨却有着完全不同的成长轨迹，与科学的结缘似乎命中注定。

 

    因为父母的精力全部集中在管教哥哥上，韩春雨有着更为宽松的成长环境。“我哥是被管大的，而我是看着他被管长大的。”

 

    跟哥哥相比，韩春雨能够自由地玩耍和成长。在家捣鼓自行车、拆装钟表，或者是和小伙伴在煤堆里待上一整天，为的是从煤矸石里找化石。直到太阳落山时，一些“黑宝贝”——蕨类植物的化石，总被他悄悄地带回家。

 

    如果说，这只不过是一个小孩对待新鲜世界留有的好奇心，那么，渐渐长大的韩春雨慢慢发现自己是“真正热爱科学”。

 

    高中时，韩春雨和几个同学在走廊里成立了“走廊沙龙”。一到课间，他们就围在一起讨论“宇宙弦理论”等科学理论。而对于这些别的同学看起来枯燥、抽象的话题，几个小伙伴却能争论得面红耳赤。

 

    只是没过多久，就连班主任也嫌他们在走廊上的“奇谈怪论”声音太大，太聒噪。“沙龙”无奈地被赶进了厕所，“走廊沙龙”也变成了“厕所沙龙”。说到这里，韩春雨面露苦笑。

 

    让人难以理解的是，韩春雨当年的生物成绩并不尽如人意。为此，父亲还专门找了同事的儿子帮他辅导。就这样，同住在师大院内的杨凯成为他的“老师”，每隔几天就会给他补一次课。

 

    一次无意的交流，为韩春雨日后的选择埋下了伏笔。

 

    那天，补课快结束了。杨凯想考考韩春雨，给他出了一道超出书本范围的题：大肠杆菌酶数量翻一倍的时间是8分钟，但是其DNA完全复制一次需要24分钟，为什么会出现这个现象？

 

    只有十来岁的韩春雨开始试着在纸上画起树状图，琢磨了不一会儿，他就找到了答案——“多个位点同时开始”。

 

    韩春雨的机智受到了凯哥“极大的夸赞”，那一刻，他觉得自己“有研究生物学的天赋”。20多年过去了，再提起这件事，韩春雨仍是满脸骄傲。

 

    1992年，韩春雨以高出一本线两分的成绩进入河北师范大学，选择了自己喜爱的生物学专业。在大学里，他除了体育90分以上，没有哪一门科目成绩突出，“大多都是60多分，上70分的科目都很少”。熟悉韩春雨的人知道，除了足球，他还喜欢长跑。

 

    韩春雨总说：“自己是一个胆小的人，与其去真正的大自然里冒险，他还是更乐意在科学的海洋里探寻。”

 

    1997年，韩春雨考入中国农业科学院作物研究所，三年后获得硕士学位；2003年，考入中国协和医科大学生化系攻读博士学位，师从强伯勤院士和袁建刚教授。博士期间，他主要研究神经系统发育与疾病相关基因的功能。

 

    2005年底，在中国协和医科大学读博士期间，作为第一作者，韩春雨曾在《核酸研究》NAR期刊上发表了一篇科研成果。

 

    在协和医科大学，韩春雨受到了良好而专业的科研训练。同样是在那里，他也见识到了科研院所里人才的迅速流动，一波波人来了，又走了。韩春雨坚持了下来。

 

    “临事而惧，好谋而成”

 

    出乎所有人意料，博士毕业后，也曾希望出国深造的韩春雨因为家庭原因，选择回到了老家石家庄。

 

    “临事而惧，好谋而成。”这是韩春雨最喜欢的名言。接受采访时，他四次提到了这句出自《论语》的语句，他的每一个重大决定也都暗含着这句话的思想精髓。

 

    在韩春雨看来，5月2日发表在《自然·生物技术》的科研成果，只是他学术生涯真正意义上的第二篇论文。真正意义上的第一篇论文还是博士期间发表的那篇。他的科研由此被更多人熟知，也得到了河北科技大学的认可，并于2006年顺利进入该校任教。而十年前的1996年，河北科技大学刚由河北轻化工学院、河北机电学院和河北省纺织职工大学合并组建而成。

 

    此后的十年里，韩春雨只作为通讯作者发表过两篇中文论文。他解释道，“那只是为了学生有需要而发表的论文。”尽管如此，他至今仍是学校里SCI（美国《科学引文索引》）分值最高的教师。

 

    韩春雨一向个性鲜明，进入高校后，依然我行我素，从不迎合一项项考核指标，他把别人用来写论文、评职称的时间和精力，全部投入到自己的研究中。在别人看来，这位“特立独行”的副教授一直在“原地踏步”。

 

    有学生笑称，韩春雨的实验室就是少林寺的“藏经阁”，而他本人就是那个轻易不出手的武林高手——扫地僧。这条冷板凳，他一坐就是十年。

 

    幸运的是，韩春雨所在的河北科技大学为有创新意识的青年教师营造了较为宽松的环境，“和谐而有活力”的文化氛围、“宽宏、积极”的校风，大概最能准确表达这种宽松的含义。学校给了韩春雨低职高聘的待遇。韩春雨虽然是副教授，在校内却享受教授津贴、三级岗的工资。在地方院校，申报到国家自然科学基金青年基金项目跟发论文的效果差不多，这也帮他减轻了一些压力。

 

    最让韩春雨满意的是，一个副教授能拥有自己的独立实验室，“这在全国高校恐怕都不多见”。

 

    韩春雨指着实验室说，学校提供的自由支配的资金，可以满足实验室日常运转。2007年，他作为杰出引进人才，获得了学校第一批学科建设项目资助的28万元；2011年，再次获得学科建设项目重点资助经费15万元，“这些钱，全部用来添置实验室的设备。”

 

    其间，学校分配了一套130平方米的房子，却被韩春雨拒绝了。拒绝的理由让常人很难理解——“人要跟着实验走，家离学校远的话，不方便做实验。”最后，他选了离实验室不到5分钟自行车车程的一套58平方米的房子，在他看来，“这已经足够了”。

 

    这些年，韩春雨一直全情投入跟踪基因编辑的主流技术——CRISPR/Cas9的进展，也曾使用这一技术变异了一些植物。但在准备将这一过程梳理成型时，国外顶级学术杂志连续推出了两篇同类论文，这让他们的原有计划彻底作废。

 

    于是，韩春雨团队转向探索一种改进CRISPR的新技术。可是，这回他们又当了一次跟随者。一位基因编辑领域的先驱科学家发表的一篇论文中列出几十种技术改进的可能性，其中就包括他们当时的想法。

 

    花了精力和物力，又一次的失败让整个团队都十分沮丧。韩春雨下定决心，一定要做原创者，不能再做跟随者。

 

    2014年2月，韩春雨看到一篇发表在《自然》杂志的关于TtAgo的文章。因为此前一直在观察和考虑这个题目，这次得知了一些研究者的实验接连失败。在下功夫看了很多文章后，他猜测温度可能是一个被人忽视的敏感因素，他打算采用排除高温菌，只留下常温菌的做法进行试验。

 

    不是技术困难，也不是人手问题，韩春雨担忧的还是经费问题，“因为一动手，就意味着要花钱”。

 

    预测、设计、验证，“胆小”的副教授又开工了。

 

    传代细胞六七个小时后，一定得来实验室做转染，繁杂的研究过程，几乎让韩春雨每天都得干到凌晨两三点。

 

    不到三个月时间，2014年5月，韩春雨团队就做出了主结果，发现了Ago可以切割基因组。结果出现的那天，整个团队的人员都“特别兴奋”。回家时都凌晨两点多了，校门也锁了，韩春雨是跳墙头出去的，“跳得特轻松”，他的学生高峰也是一夜没睡。

 

    然而，让人没想到的是，比做出实验结果更让人煎熬的是投稿过程。

 

    这篇论文被充满期待地传给SCI审稿，然而9个月之后却被退了回来，也未收到任何退稿说明。韩春雨的心一下就凉了下来，但是，他马上找了一个要好的合作伙伴——沈啸。

 

    沈啸是浙江大学医学院基础医学系研究员。此前，在协和医科大学博士毕业前一年，他与韩春雨合作发表了在《核酸研究》上的论文。在国外有过科学研究经历的他，有经验应对这种审稿阵势。

 

    遭到拒稿后，韩春雨一边和学生继续补充实验，发现了更多关于NgAgo的特性；另一边，在沈啸的建议下，论文被赶紧投给了《自然·生物技术》杂志。

 

    原本实验室经费刚够花，因为论文审查周期拖了几个月，把实验室经费“拖光”了。当收到《自然·生物技术》让其再修改完善实验的建议时，韩春雨的第一反应不是高兴而是担心，“可能没钱来做这个项目了”。

 

    所幸，论文迅速发表并得到了预期结果，韩春雨松了一口气。拖欠试剂公司的30万元试剂费也能正常还清了，“如果实在不行就得动用家里的存款了”。

 

    比起科研上的大方投入，韩春雨在自己生活的花费上，严格地“量入为出”。他现在开的车还是一辆2008年购买的富康，“因为没钱，所以没有换车计划”。

 

    这么多年，家人对韩春雨的支持和理解让他十分感动。他从来没有为自己的收入、家庭经济状况而分心。他指着身上的衣服说，这都是老婆在网上买的，“她买啥，我就穿啥”。

 

    事实上，韩春雨还留有一手准备，还有着另一个课题，“如果这篇论文再被拒绝的话，至少还有项目让我可以还清债务。”说完他眼睛里闪过一丝狡黠。

 

    科学家的“自我修养”

 

    要不是三个月前为了论文刊发的沟通需要，才第一次注册了QQ和微信，时至今日，韩春雨都不会知道网友们用来了解和谈论他的微信和朋友圈是什么东西。

 

    这位低调的科学家似乎刻意地在跟这个热闹的世界保持着距离。心烦时，喜欢古琴的他更愿意抚上一曲，求得内心的平静。

 

    韩春雨深知，如果在其他“985”“211”高校里，他也许会和今天一样安静地生活，但很有可能因为各种考核被淘汰。在河北科技大学，他度过了十个春秋，走到了不惑之年。还好，这样的安静生活，给他带来的是惊喜，而不是麻烦。

 

    “我是一个活得特别明白的人，如果万一研究不出结果，我还能在这所普通高校里当一名普通的大学老师，教好生物课。”现在的韩春雨，每周还要给大四的学生上一堂生物信息课。

 

    中科院院士、北京生物科学研究所副所长邵峰撰文提到，韩春雨的这种“小人物”、非主流身份和他所处的不知名学术环境，在一定程度上反而促成了他的成功。NgAgo这种“小作坊”模式，特别适合探索性研究——你不确切知道要做出什么样的研究成果，也不知道到底能不能做成，这反而更容易激发人的创造力。

 

    事实上，绝大部分诺贝尔奖级的工作也都诞生于这样的“小作坊”和单个实验室之中。

 

    直到今天，韩春雨所在的生物科学与工程学院还没有博士点，实验室的学生都是硕士研究生。

 

    理论上，韩春雨每年可以招五六个硕士研究生，但是真正能够跟他一起专注科研的，也只有一两个人。此次论文的第一作者高峰就是其中一个。

 

    除了人品好，“不与别人争高低”是韩春雨看中高峰的原因。在韩春雨看来，他本人和其他三个团队成员的关系介于“师兄和老师之间”。

 

    如今，已经毕业一年的高峰在实验室里隔了个房间，打了两年地铺。他每天睡醒走两步就能到进行实验操作的超净台。

 

    枯燥、繁复的研究，对于高峰来说，却是新鲜、好玩儿。“每次实验都是不一样的，尤其是证明一个新的猜测的时候，那种感受没法形容。”

 

    韩春雨每月给高峰2000元当作“工资”，已经吃了七年食堂的高峰的小屋里还放着韩春雨给他买的一台面包机，“师傅对我特别好”。

 

    在韩春雨居住的家属楼前，总有一群老人聚在那儿下象棋。即便是在冬天，老人家们也能下到凌晨一点多。尽管没有交流过，但是，韩春雨却与他们有着心灵的默契。每当别人问起科研苦不苦时，韩春雨总会想到这群下棋的老人，“苦，但是乐在其中，搞科研，也可以拿出这种精神。”

 

    然而，韩春雨说，跟很多人相比，自己其实没那么刻苦，“只不过想得特别仔细，思考也是勤奋的一部分啊，人最大的懒惰是思想的懒惰。”如果每天拿18个小时工作的话，那什么时候思考呢？

 

    在这座普通的省会城市，韩春雨接触网络的大部分时间是用来阅读外国文献。“别人发表的文章，不仅有知识、实验的条件，更有聪明的思维和哲学。”他喜欢研究这些文章中的聪明之处，“这是科研最大的乐趣。”

 

    除了科研带来的乐趣，韩春雨还有另一个乐趣，就是看电影。

 

    大海涌动着波涛，一个年轻人走近它，对着那片巨大的空旷大声喊道：“努力，奋斗！”然后缓缓退出……这是电影《喜剧之王》的开篇。周星驰在里面出演一个小人物，一个饱尝辛酸却仍时时捧着《演员的自我修养》的演员。

 

    这样的片段好像在生活中真实上演。周星驰的铁杆影迷韩春雨经常会套用《喜剧之王》里的一句经典的台词，“其实，我只是个科学家。”

 

    在韩春雨看来，“比成功更重要的是拥有自己热爱的生活方式，科学家就是一种生活方式，而不是外在头衔，这就是科学家的自我修养。”

 

    以前，“几乎收不到”高级学术活动邀请的韩副教授，作为首个“中国创造”的尖端生物技术的发明人，这几天收到了中日韩三国基因大会等国际学术会议的邀请。即使在这次成果发表前，大家不知道韩春雨是谁，他也始终认为自己就是一个科学家。

 

    在每天近百封邮件中，除了学术探讨和活动邀请之外，“也有挖墙脚的”。但是，韩春雨坚定地说：“我会一直留在河北科技大学，因为当初它接纳了我。”说到这里，他指了指窗外，“只是希望以后石家庄的雾霾天少一点。”（本报记者 陈 鹏 耿建扩 史 楠）