慢粒：药物治疗不能慢

    有一种白血病患者，他们得病时多半没有明显症状，得病后不知道如何坚持检测并吃药，吃药后却又不得不大举外债来维持治疗。尽管他们不是一个庞大的群体，但是他们的呼声并不小——

40%的慢粒患者没有明显症状

    慢性髓细胞白血病（简称慢粒）是骨髓造血干细胞异常增殖形成的恶性肿瘤，是慢性白血病中最常见的一种类型，约占白血病患者总数的15%。据统计，我国慢粒的发病率约为10万分之0.36~1，即每年约新增慢粒患者5000人。按患病率计算，我国现有的慢粒患者约有3万~4万名，以中老年人为主。

    白血病是由于骨髓在造血过程中发生了异常变化，造血细胞故障影响了正常血细胞的生长和功能而造成的，而慢粒以髓系造血干细胞恶性增生为主，其血液中的白细胞数量远远高于正常人，特别是粒细胞（白细胞的一种）比例显著增高。

    慢粒的发病与遗传染色体有关，它是首个被证明与某个具体的染色体异常有关的人类肿瘤。在某种病理状态下，细胞内染色体发生断裂，易位（断裂之后相互融合）形成异常染色体，即费城染色体。费城染色体开始在人体内制造不正常的蛋白，称为BCR-ABL融合蛋白。这种融合蛋白使血液中的白细胞，特别是粒细胞的增殖不受控制，大量繁殖，从而导致慢粒。因此，慢粒患者均可检出BCR-ABL融合基因。

    尽管慢粒有着显著的脾脏肿大的特征，但目前40%的慢粒患者是没有明显症状的，常见的症状就是出血、头晕、乏力等，很多病人都是在医院查体的时候才发现患上了慢粒。在发病早期，那些恶性增生的粒细胞具有分化的能力，且骨髓功能是正常的，所以常在数年内保持稳定。但如果发现晚，不及时接受正规治疗，病情进展，最终会转变为急性白血病而死亡。

八成患者没有坚持规范检测

    异基因造血干细胞移植是能够根治慢粒的唯一方法，但是受到很多方面的限制，成功率仅为50%，而且术后生活质量较差。目前，医学界对慢粒主要采取靶向治疗方式，即针对慢粒的融合蛋白，使其丧失导致粒细胞异常增殖的功能。靶向治疗的药物为酪氨酸激酶抑制剂（简称TKI）。一代TKI药物主要是伊马替尼，二代TKI药物有达沙替尼、尼洛替尼等。有研究报告显示，接受伊马替尼治疗8年的慢粒患者，85%的人可以生存下来，生存预期可达15年到20年，甚至更长。

    但任何药物治疗都有失败的可能性，伊马替尼也如此：若融合基因发生突变，伊马替尼的药物治疗便会失去效果。因此，慢粒患者接受了伊马替尼治疗后，应在治疗开始的第3、6、12个月进行规范的随访，检测融合基因的变化情况。如发现融合基因指标未达标，应和主治医师讨论是否及时更改二代药治疗。根据欧洲白血病网络（ELN）最新慢性髓性白血病管理推荐指出，开始药物治疗3个月时，若患者BCR-ABL>10%，即为没有达到最佳反应指标，这些患者的长期生存数据明显劣于疗效达标患者。

    然而，好大夫在线今年9月份的一次调研结果显示，九成慢粒患者对与自己性命相关的融合基因指标并无了解，八成患者没有坚持规范的基因突变检测。这部分患者的疾病控制情况令人担忧，成为慢粒治疗的瓶颈。

    因此，医生须提高患者对融合基因的知晓率，提醒他们进行规范的融合基因检测：在开始药物治疗的第3、6、12个月做检测。第3个月检测结果符合最佳疗效的患者，第6个月时还须检测。第6个月的最佳治疗反应指标是BCR-ABL<1%和/或费城染色体等于0，患者若没有达标，可考虑选择二代药物治疗。第6个月检测结果符合最佳疗效的患者，第12个月仍须检测。第12个月的最佳治疗反应指标是BCR-ABL≤0.1%，患者若没有达标，可考虑选择二代药物治疗。

    至于具体要换哪种二代TKI药物进行进一步治疗，需要通过正规的BCR-ABL基因突变检查确定突变类型，综合考虑基因突变检查结果、疾病分期、服用方法、基础疾病等情况来做选择。

多数患者希望慢粒治疗药物能进医保

    尽管靶向治疗药物效果不错，但高昂的药费却成为慢粒患者的最大负担。好大夫在线的调研发现，76%的慢粒患者认为经济负担过重是他们最大的困扰。将近半数慢粒患者每年自己支付用于靶向治疗药物的花费，在5万元到10万元之间，还有些患者在20万元以上。95%的患者有外债，债务常达20万元到30万元。二代药患者则更需经济支持，因为药费更加昂贵。

    因此，相对于缺乏规范和规律的融合基因检测，药物治疗的经济负担成为阻碍慢粒患者成功治疗的另一个瓶颈。第一个瓶颈多是主观因素造成的，如由于对医学知识了解有限以及医生对病情交代太少，导致患者对融合基因的知晓率和检测意识比较低。第二个瓶颈则是客观的，动辄每年十多万元的费用，是绝大多数家庭都难以承担的。

    上述调研在问及“你对慢粒白血病治疗最大的期望是什么”时，74%的患者说：希望这些靶向治疗的药物能够有医保报销。尽管这个问题还有“长期生存”“回归正常生活”等其他并列选项，但患者的最大期望还是先解决眼前问题：进医保。我们也认为，这是当前解决慢粒患者治疗瓶颈问题的最迫切和最长远之计。（北京大学人民医院血液病研究所副所长 江滨 浙江大学血液病研究所所长 金洁）

    延伸阅读

治疗慢粒的两大误区

    1.不吃足药剂量能规避副反应？

    药物依从性问题普遍存在于各种疾病领域中，慢粒治疗也不例外。许多患者由于担心药物的副作用，擅自调整药物剂量；有的患者则以与国外患者体重有差别为由，认为不需要吃足剂量。事实上，虽然国内人群与国外人群有体格上的差别，但在临床研究中并未发现代谢方面的显著差异。因此，如果患者不足量吃药，仅凭自我感觉擅自调整剂量，很有可能增加疾病进展的风险，比药物可能带来的副作用更严重。

    2.最好的药要留到最后？

    医学界的共识是以一代TKI药物作为一线治疗。一线治疗产生耐药，或者治疗效果欠佳及失败时，选择二代TKI药物。这时，患者往往有个误区：把最好的药留到最后。但在肿瘤治疗上，有一种新观点是要把最好的治疗方式最早用，以期最大程度遏制疾病进展，从而获取最大的生存获益。凭借与一代TKI药物完全不同的分子结构，二代TKI药物达沙替尼在体外实验中，对BCR-ABL的抑制效力比一代TKI药物伊马替尼强325倍，比同为二代的尼洛替尼强16倍，尽早使用，可尽早帮助患者强效控制病情。